Bệnh suy chức năng tuyến giáp

Bệnh suy chức năng tuyến giáp

Bệnh suy chức năng tuyến giáp

Bệnh suy chức năng tuyến giáp

Bệnh suy chức năng tuyến giáp
Bệnh suy chức năng tuyến giáp
Bệnh suy chức năng tuyến giáp
Bệnh suy chức năng tuyến giáp
(Hypothyroidism)
TS. Hoàng Trung Vinh (Bệnh học nội khoa HVQY)
1. Đại cương.
1.1. Định nghĩa.
+ Suy chức năng tuyến giáp là tình trạng giảm chức năng tuyến giáp dẫn đến sự thiếu hụt tổng hợp hormon tuyến giáp.
Danh từ đồng nghĩa: thiểu năng tuyến giáp, nhược năng tuyến giáp, suy tuyến giáp.
+ Suy tuyến giáp tiên phát là vấn đề quan tâm chung của ngành y tế.
+ Suy chức năng tuyến giáp có thể xuất hiện sau khi sinh hoặc và trong thời kỳ trưởng thành. Bệnh gây ra chứng đần độn (cretinism).
+ Bệnh phù niêm (myxedema) là trường hợp suy tuyến giáp nặng trong đó phù niêm là do da và các mô khác bị xâm nhiễm bởi một chất dạng nhầy chứa nhiều polysaccarit axit hút nước, có đặc điểm là phù cứng ấn không lõm.
+ Tỷ lệ gặp: 1-3% trong cộng đồng dân số; 1-2 người trên 1.000 phụ nữ; 2 người trên 10.000 nam giới tuổi trung niên trở lên, trong đó suy giáp bẩm sinh gặp với tỉ lệ 1/5000 trẻ sơ sinh.
2. Nguyên nhân.
2.1. Suy giáp tiên phát (nguyên nhân tại tuyến giáp):
+ Suy giáp không có tuyến giáp to:
- Thiếu hụt bẩm sinh men tổng hợp hormon giáp.
- Suy giáp tiên phát không rõ nguyên nhân.
- Tai biến sau điều trị: phóng xạ, phẫu thuật.
- Tai biến sau chiếu xạ.
+ Suy giáp có tuyến giáp to:
- Thiếu hụt di truyền men tổng hợp hormon giáp .
- Tai biến do dùng các thuốc để điều trị bệnh lý tuyến giáp: iod, thuốc kháng giáp tổng hợp.
- Thiếu hụt cung cấp iod.
- Tai biến do dùng một số loại thuốc khác: aminosalicylic axit, iod, phenylbutazone, iodoantipyrine, líthium.
- Viêm tuyến giáp mạn tính: Hashimoto.
- Interleukin 2 và các tế bào họat động tự giết lymphokine.
2.2. Suy giáp thứ phát (nguyên nhân tổn thương tại tuyến yên hoặc vùng dưới đồi):
+ Tổn thương tại tuyến yên:
- Suy toàn bộ chức năng tuyến yên.
- Thiếu hụt TSH đơn độc.
+ Tổn thương vùng dưới đồi:
- Thiếu hụt bẩm sinh TRH.
- Nhiễm khuẩn (viêm não).
- U vùng dưới đồi.
- Thâm nhiễm (sarcoidosis).
2.3. Nguyên nhân tự có trong cơ thể (self- limited):
+ Triệu chứng phản ứng khi dùng các thuốc ức chế tuyến giáp.
+ Viêm tuyến giáp bán cấp và mạn với suy giáp thoáng qua (thường đi sau pha cường giáp).
+ Do đề kháng đối với tác dụng của hormon giáp ở ngoại vi gây ra bởi sự bất thường của thụ thể tiếp nhận thyroxin ở tế bào.
3. Cơ chế bệnh sinh.
Suy chức năng tuyến giáp có thể có tuyến giáp to hoặc không to.
3.1. Cơ chế bệnh sinh của suy giáp không có tuyến giáp to:
Do tuyến giáp teo làm mất tổ chức tuyến giáp dẫn đến giảm tổng hợp hormon tuyến giáp mặc dù tác dụng kích thích của TSH đối với tuyến giáp vẫn còn được bảo tồn.
Đa số các trường hợp suy giáp là do tai biến điều trị bệnh Basedow bằng phẫu thuật, phóng xạ.
Suy giáp có teo tuyến giáp có thể là những bệnh tiên phát không rõ nguyên nhân, thường do cơ chế tự miễn dịch và kết hợp với sự xuất hiện các kháng thể kháng tuyến giáp lưu hành trong máu. Một số trường hợp khác là do xuất hiện kháng thể chống lại thụ thể tiếp nhận TSH, những trường hợp này hay kết hợp với một số bệnh như đái tháo đường do tụy, thiếu máu huyết tán, luput ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, viêm gan mạn.
Nói chung suy giáp có thể là một trong những biểu hiện sự thiếu hụt của nhiều tuyến nội tiết như tuyến giáp, thượng thận, cận giáp, sinh dục mà gây ra do cơ chế tự miễn. Tất cả những bệnh này đều có biểu hiện suy giáp tiên phát và là những bệnh có tăng lưu hành ở các đơn bội HLA đặc hiệu. Những thiếu hụt của các quá trình này dẫn đến chứng đần độn đơn lẻ không có tuyến giáp to hoặc suy giáp ở thiếu niên.
Suy giáp gây ra do viêm tuyến giáp bán cấp và trong các hội chứng “viêm tuyến giáp không đau” bao gồm: các trường hợp sau đẻ, bệnh thường xuất hiện sau giai đoạn nhiễm độc giáp tạm thời.
3. Cơ chế bệnh sinh của suy giáp có tuyến giáp to.
Khi không đủ hormon tuyến giáp sẽ dẫn đến tăng tiết TSH và dưới tác dụng của TSH với nồng độ cao tuyến giáp sẽ to ra.
Nếu những đáp ứng này không được điều chỉnh tương ứng thì sau đó sẽ xuất hiện suy giáp. Đa số các trường hợp suy giáp có tuyến giáp to ở Bắc Mỹ là do bệnh Hashimoto, nguyên nhân do sự khiếm khuyết quá trình gắn kết iod vô cơ và sự nhả ra bất thường của các protein có mang iod.
Tuyến giáp to do bất thường về iod có hoặc không có suy giáp là do thiếu hụt cơ chế gắn kết iod vô cơ trong nội tại của tuyến giáp như hiệu ứng Wolff- Chaikoff. Ví dụ bệnh nhân Basedow đã bình giáp, đặc biệt sau điều trị phẫu thuật, phóng xạ, bệnh nhân Hashimoto thường có tuyến giáp to tất cả đều liên quan đến sự thiếu hụt iod. Một số nguyên nhân ít gặp gây suy giáp có tuyến giáp to như sự thiếu hụt di truyền trong tổng hợp hormon tuyến giáp hoặc do dùng một số loại thuốc như aminosalicylic axit và líthium. Cuối cùng là sự thiếu hụt iod trong môi trường có thể gây ra bệnh đần độn và suy giáp với tuyến giáp to có tính chất địa phương.
Một số trường hợp rất ít, suy giáp tồn tại trong thời gian dài dẫn đến phì đại tuyến yên lan toả dạng nhân hoặc u.
Những bệnh nhân có nồng độ TSH tăng, khi có suy giáp nguồn gốc ngoài tuyến giáp thì tuyến giáp thực chất bình thường nhưng thiếu hụt sự kích thích của TSH. Sự thiếu hụt
này đa số là do hoại tử tuyến yên sau đẻ hoặc u tuyến yên, hậu quả là suy giáp có nguồn gốc từ tuyến yên. Suy giáp do tổn thương vùng dưới đồi gây giảm tiết TRH rất ít gặp.
4. Phân loại.
Tùy thuộc vào lứa tuổi xuất hiện bệnh, suy giáp chia thành 3 thể sau:
+ Suy giáp trong giai đoạn bào thai và trẻ sơ sinh (suy giáp bẩm sinh).
+ Suy giáp ở tuổi thanh, thiếu niên.
+ Suy giáp ở tuổi trưởng thành.
5. Lâm sàng của suy chức năng tuyến giáp.
5.1. Suy chức năng tuyến giáp bẩm sinh:
Lâm sàng suy giáp bẩm sinh phụ thuộc vào tuổi bắt đầu có biểu hiện thiếu hụt hormon tuyến giáp và các biện pháp điều trị thay thế. Chứng đần độn có thể biểu hiện ngay sau khi sinh, song thường là vài tháng đầu sau khi sinh. Suy giáp bẩm sinh gặp với tỉ lệ 1/5.000 trẻ sơ sinh.
Lâm sàng thường được biểu hiện bằng các triệu chứng sau đây:
+ Sống mũi và lỗ mũi rộng.
+ Lưỡi dày.
+ Cơ phát triển kém, giảm trương lực.
+ Cột sống thắt lưng cong ra trước, bụng gồ lên.
+ Thường hay có thoát vị nhất là thoát vị rốn.
+ Da khô, bong vẩy, có màu hơi vàng, nếu bệnh nặng thì có phù niêm ở da và tổ chức dưới da.
+ Tóc kém phát triển, khô, giòn, dễ gãy, răng mọc chậm.
+ Chậm lớn và kém phát triển chung toàn thận, có thể không biểu hiện rõ trong những tháng đầu sau khi sinh, càng về sau biểu hiện càng dễ nhận biết hơn. Trẻ phát triển chậm hơn về chiều cao so với bình thường.
+ Chậm hoặc không có biểu hiện phát triển dấu hiệu về sinh dục.
+ Mạch chậm, tuần hoàn ngoại vi kém phát triển, huyết áp thấp, nhiệt độ cơ thể giảm.
+ Tuyến giáp có thể to hoặc không tùy thuộc vào nguyên nhân đã kể trên.
+ Chậm xuất hiện các dấu hiệu tuổi dậy thì ở những trẻ em lớn hơn. Học kém, tiếp thu chậm có thể là một chú ý để chẩn đoán suy giáp.
5.2. Suy chức năng tuyến giáp tiên phát- bệnh phù niêm (myxedema):
Thường gặp ở phụ nữ lứa tuổi 45- 50. Các triệu chứng xuất hiện từ từ, không rầm rộ dễ nhầm với các triệu chứng của giai đoạn mạn kinh, bệnh Parkinson, Alzheimer ví dụ như thờ ơ, vô cảm, run tay, giảm trí nhớ.
Các triệu chứng lâm sàng hay gặp là:
+ Triệu chứng giảm chuyển hoá (hypometabolism) là hậu quả của sự thiếu hụt hormon tuyến giáp. Có thể coi đây là dấu hiệu soi gương của nhiễm độc giáp.
- Rối loạn tâm thần kinh và thần kinh thực vật: mệt mỏi, ngủ li bì, trạng thái vô cảm, thờ ơ. Thường có sự suy giảm các hoạt động cơ thể, trí óc và sinh dục. Da khô, giảm tiết mồ hôi.
- Tiêu hoá: táo bón kéo dài, có thể kèm với giảm nhu động ruột.
- Tổn thương cơ : yếu cơ, chuột rút, đau cơ, co cơ không tự nhiên.
- Rối loạn điều hoà thận nhiệt: sợ rét, thận nhiệt giảm, chân tay lạnh và khô.
- Rối loạn điều tiết nước: uống ít nước, đi tiểu ít, bài tiết rất chậm sau khi uống nước. Thường tăng cân tuy ăn kém.
+ Tổn thương bộ mặt da và niêm mạc (triệu chứng tổn thương da và niêm mạc là dấu hiệu đặc trưng nhất):
- Thay đổi bộ mặt: mặt tròn như mặt trăng, nhiều nếp nhăn, bộ mặt già trước so với tuổi, thờ ơ, ít biểu lộ tình cảm.
- Mi mắt phù, nhất là mi dưới, trông như mọng nước.
- Gò má hơi tím và nhiều mao mạch bị giãn, môi dày và tím tái.
- Bàn chân, tay: dày, ngón tay to, khó gập lại, da lạnh, gan bàn chân, bàn tay có màu vàng (xanthoderma).
- Niêm mạc lưỡi bị xâm nhiễm làm lưỡi to ra, dây thanh đới hay bị xâm nhiễm nên thường nói khàn. Niêm mạc vòi Eustache bị xâm nhiễm gây ù tai, nghe kém. Phù niêm mạc mũi nên hay ngáy to khi ngủ.
- Da, lông, tóc móng: ngoài phù cứng, da còn khô bong vảy, tóc khô, dễ gẫy và rụng, lông nách, lông mu rụng, móng chân tay mủn dễ gẫy.
+ Triệu chứng tim mạch:
- Nhịp thường chậm < 60ck/phút, huyết áp thấp chủ yếu là huyết áp tâm thu, tốc độ tuần hoàn giảm. Có thể có cơn đau thắt ngực hoặc suy tim với tim to.
- Tràn dịch màng tim, trong dịch màng tim có nhiều protein và cholesterol.
- Trên điện tim: điện thế thấp, ST chênh xuống, sóng T dẹt hoặc âm tính.
+ Thay đổi các tuyến nội tiết khác:
- Tuyến giáp có thể to hoặc không.
- Phụ nữ: rong kinh, kinh nguyệt ít kèm chảy sữa hoặc mất kinh- chảy sữa, giảm hoặc mất khả năng sinh hoạt tình dục.
- Có thể biểu hiện suy chức năng tuyến thượng thận.
6. Cận lâm sàng.
+ Chuyển hoá cơ sở thấp.
+ Thời gian phản xạ đồ gân gót kéo dài > 320 ms.
+ Cholesterol và triglycerid huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy giáp có nguyên nhân từ tuyến giáp, bình thường ở bệnh nhân suy giáp có nguyên nhân từ tuyến yên.
+ Tăng các men: CPK, aspartate transaminase, lactate dehydrogenase.
+ Thiếu máu đẳng sắc hoặc nhược sắc.
+ Định lượng nồng độ hormon:
- TSH huyết thanh tăng cao: TSH tăng thường gặp trong suy giáp do tổn thương tại tuyến giáp có hoặc không có tuyến giáp to. Nồng độ TSH bình thường hoặc thấp không thể xác định được thường gặp trong suy giáp do tổn thương vùng dưới đồi hoặc tuyến yên.
- Giảm nồng độ T4 hoặc T4 tự do- FT4 (free thyroxine) gặp ở hầu hết các trường hợp. Trong suy giáp tiên phát nồng độ T3 giảm ít hơn so với T4.
+ Độ tập trung 131I của tuyến giáp:
Nếu suy giáp có tuyến giáp không to, việc giảm hấp thu 131I của tuyến giáp có giá trị chẩn đoán rất hạn chế bởi vì chỉ số hấp thu đo được thường thấp hơn giới hạn dưới của giá trị bình thường.
+ Trong một số trường hợp nồng độ TSH cao và đáp ứng với test TRH tăng trong khi
đó nồng độ T3, T4 bình thường. Những trường hợp suy giáp hiếm gặp khác có thể nồng độ
T4 giảm, song nồng độ T3 bình thường, có lẽ liên quan đến quá trình chuyển ngược T4 về T3. Những trường hợp suy giáp không có biểu hiện trên lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân Hashimoto hoặc ở bệnh nhân Basedow sau điều trị bằng 131I hoặc phẫu thuật.
7. Các thể lâm sàng.
Ngoài thể điển hình đã mô tả, có những thể lâm sàng đặc biệt sau:
+ Thể nhẹ: suy giáp tiềm ẩn, có rất ít các triệu chứng lâm sàng.
+ Suy giáp còn bù: nồng độ T3 bình thường.
+ Suy giáp chưa có biểu hiện lâm sàng, phát hiện nhờ xét nghiệm.
+ Thể có một triệu chứng nổi bật như:
- Thể thiếu máu: thường là thiếu máu đẳng sắc hay nhược sắc, sắt huyết thanh giảm.
- Thể cơ: cơ phì đại, rối loạn trương lực cơ.
- Thể tiêu hoá: tá tràng và đại tràng khổng lồ, túi mật co bóp yếu, có thể có sỏi mật.
- Thể thần kinh-tâm thần: có nhiều triệu chứng thần kinh- tâm thần, đặc biệt là dấu hiệu tiểu não, rối loạn tâm thần thể trầm cảm, mê sảng hoặc lú lẫn.
- Thể tràn dịch đa màng.
- Thể tim mạch: tim to có thể biến chứng suy tim.
- Thể hôn mê do suy giáp (có bài riêng).

8. Chẩn đoán.
8.1. Chẩn đoán bệnh:
Chẩn đoán suy giáp không khó khăn đối với các trường hợp điển hình, dựa vào các triệu chứng lâm sàng rất đặc trưng, nồng độ TSH tăng; T3, T4 giảm.
8.2. Chẩn đoán phân biệt:
+ Trẻ em bị hội chứng Down dễ nhầm với suy giáp có chứng đần độn.
+ Viêm cầu thận mạn có hội chứng thận hư. ở bệnh nhân hội chứng thận hư cũng có thiếu máu, tăng mỡ máu và phù toàn thận, tương tự như myxedema, nồng độ T4 có thể giảm vì thyroxine-binding globulin (TBG) bị mất theo nước tiểu.
Tuy vậy FT4 bình thường hoặc tăng, nồng độ T3 thường thấp hơn mức bình thường, nồng độ TSH bình thường.
+ Thiếu máu mạn tính, suy dinh dưỡng.
+ Béo phì.
8.3. Chẩn đoán nguyên nhân:
Hỏi bệnh sử và khám tuyến giáp rất có giá trị để chẩn đoán nguyên nhân.
+ Suy giáp có tuyến giáp không to có thể là do:
- Tai biến sau phẫu thuật tuyến giáp, sau điều trị bằng phóng xạ.
- Teo tuyến giáp nhất là phụ nữ sau mạn kinh, hậu quả của viêm tuyến giáp không có triệu chứng do tự miễn.
+ Suy giáp có tuyến giáp to có thể là do:
- Rối loạn sinh tổng hợp hormon giáp bẩm sinh nhưng biểu hiện muộn.
- Viêm tuyến giáp đặc biệt là Hashimoto.
- Do rối loạn sau dùng thuốc kháng giáp tổng hợp, líthium, hydantoine hoặc thức ăn có chất kháng giáp.
- Do rối loạn chuyển hoá iod: thiếu iod (chứng đần độn do bướu giáp địa phương).
9. Điều trị.
Chỉ một số ít trường hợp suy giáp do tai biến dùng thuốc kháng giáp có thể tự hồi phục khi ngừng thuốc, còn đa số các trường hợp suy giáp phải điều trị thay thế bằng hormon giáp.
Theo dược điển Hoa Kỳ có 5 nhóm hormon giáp được sử dụng trong lâm sàng bao gồm:
+ Levothyroxine (L- T4).
+ Liothyronine (L- T3).
+ Liotrix (L-T4 + L -T3).
+ Dược phẩm tự nhiên và sinh học.
+ Tinh chất tuyến giáp và thyroglobulin.
Trong số các loại trên thì các dược phẩm sinh học và thyroglobulin chỉ mang tính chất lịch sử, không còn được áp dụng trong điều trị.
9.1. Levothyroxine (L- T4):
Là một hormon giáp hay được ưa dùng nhất để điều trị suy giáp tiên phát. Thuốc được hấp thu tới 60- 80% ở ruột non.
Thuốc còn có các biệt dược: levo- T; levothroid; levoxyl, synthroid. Dạng thuốc: viên nén, thuốc nước uống, tiêm.
Hàm lượng 1 giọt = 5mcg, viên nén có hàm lượng: 25-50-75-100- 300mcg. Thuốc tiêm: 200-500 mcg (100mcg/ml).
Liều lượng cho người lớn 1,7-2,1 mcg/kg/ ngày, liều trung bình 125 mcg/ ngày. Trong một số trường hợp cần thiết, liều có thể tăng thêm 25-50mcg/ ngày như khi có thai hoặc có biểu hiện tăng nồng độ TSH ở mức quá cao. Đặc biệt nếu có teo tuyến giáp gặp ở bệnh nhân Hashimoto hoặc bệnh nhân Basedow sau điều trị bằng phóng xạ cần tăng liều cao hơn nữa. Ngược lại cần giảm liều khi xuất hiện tình trạng giảm nồng độ các kháng thể kháng lại thụ thể TSH như bệnh Hashimoto hoặc khi tăng các kháng thể kích thích thụ thể TSH gây lên do bệnh Basedow tái phát hoặc tình trạng cường chức năng tự chủ của tuyến giáp đơn nhân hoặc đa nhân.
Nếu suy giáp xuất hiện ở trẻ sơ sinh, trẻ em hoặc ở tuổi vị thành niên cần dùng hormon giáp càng sớm càng tốt, nếu không sẽ ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường về trí tuệ và thể lực của trẻ.
L-T4 tuy yếu hơn L-T3 nhưng thời gian bán hủy dài (6 ngày) nên rất thích hợp trong
điều trị suy giáp.
9.2. Liothyronine (L-T3):
Dạng thuốc: viên nén, hàm lượng 5-25-50mcg với các biệt dược: cynomel, cytomel. Thời gian bán hủy của thuốc ngắn (24 giờ), vì vậy L-T3 chỉ được sử dụng cho những trường hợp suy giáp tiên phát, dùng từng đợt ngắn. Liều thường dùng: 25-75mcg/ ngày; liều khởi
đầu 1/4 viên, duy trì 1-2 viên/ ngày, dùng liên tục trong 4 tuần. Không dùng L-T3 để điều trị kéo dài cho bệnh nhân suy giáp.
L-T3 có thể dùng để điều trị hôn mê do suy giáp hoặc làm nghiệm pháp Werner.
9.3. Liotrix: L-T4 phối hợp với L-T3.
Biệt dược: euthyral, thyrolar, thyreotom là hỗn hợp của L-T4 và L-T3 với nhiều tỷ lệ
khác nhau: 4/1; 5/1; 7/1.
Có nhiều loại hàm lượng thuốc, thông thường nhất là 100mcg L-T4/ 25 mcg
L-T3, dạng viên nén. Liều khởi đầu 1/4 viên, duy trì 1-1,5 viên.
9.4. Bột giáp đông khô:
Bột giáp đông khô còn gọi là tinh chất tuyến giáp, được chế từ tuyến giáp gia súc. Viên nén, hàm lượng 16-32...60...325mg/viên (Mỹ). Dược điển Mỹ quy định 1 viên nén hàm lượng 1 gam có 60mg bột giáp.
Biệt dược: armoun; thyroid; extract thyroidien choay.
Bột giáp có ưu điểm là giống với L-T4 và L-T3 tự nhiên, nhưng hoạt tính có thể thay
đổi từ lô này sang lô khác. Liều khởi đầu 2,5mcg/ ngày, sau đó tăng dần, liều duy trì 10-20 mcg.
9.5. Một số chú ý khi dùng thuốc có hormon giáp:
+ Bắt đầu với liều nhỏ trong một tuần sau đó tăng dần tới liều tối đa. Nếu bệnh nhân trẻ
không có bệnh tim kèm theo có thể bắt đầu ngay với liều cao (100 mcg L-T4).
+ Bệnh nhân cao tuổi nên dùng liều thấp 1 mcg/kg/ ngày; cần theo dõi các biểu hiện tim mạch, điện tâm đồ. Nếu có cơn đau thắt ngực hoặc thiếu máu cơ tim cục bộ thì cần giảm liều.
+ Trẻ sơ sinh dùng liều 2-4mcg/kg/ ngày; trẻ em 6 tháng đầu: 10- 15mcg/kg/ ngày.
+ Các chỉ tiêu cần theo dõi khi dùng thuốc: cân nặng, nhịp tim, táo bón, cholesterol máu, T4; FT4 và nhất là TSH cứ 6- 8 tuần/ lần.
+ Nếu phụ nữ suy giáp mang thai có thể cho liều cao hơn để tránh cho thai nhi khỏi bị suy giáp.

+ Tăng liều:
- Bệnh nhân có thai.
- Giảm chức năng tuyến giáp ở bệnh nhân Basedow sau điều trị bằng phóng xạ.
- Viêm tuyến giáp Hashimoto.
- Giảm hấp thu levothyroxine do: cholestyramine, colestipol; sulfat sắt, hydroxide nhôm; hội chứng ruột ngắn.
- Tăng chuyển hoá levothyroxine do phenytoin, rifampicin, carbamazepine.
+ Giảm liều:
- Sự hồi phục toàn bộ của bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto do hết các kháng thể ức chế thụ cảm thể tiếp nhận TSH.
- Có dấu hiệu tái phát bệnh Basedow.
- Tình trạng cấp tính của các bướu nhân tự chủ.
- Tuổi cao.
- Dùng các loại thức ăn hoặc thuốc có tác dụng tương tự levothyroxine.